Biologiká

Stará myšlienka, nová adaptácia biologických látok
Biologické látky nie sú nové; vývoj ľudského rastového hormónu, inzulínu a činidiel stimulujúcich červené krvinky sa uskutočnil pred desiatkami rokov, ale ciele sa exponenciálne zvýšili s novými genetickými informáciami a novým chápaním subcelulárnych kaskád a chorobných procesov. Vedecké oblasti používané pri vývoji biológie zahŕňajú genomiku a proteomiku, ako aj technológie microarray, bunkových kultúr a monoklonálnych protilátok.

Zvyšujúce sa poznatky o genetike a bunkových procesoch vedú k potenciálnym novým biologickým (a liečivým) cieľom v každom kroku procesu produkcie proteínov. To vedie k novým terapiám, ktoré následne vedú k novému chápaniu chorôb.

Biológovia identifikovali nové ciele na liečbu anémie, cystickej fibrózy, nedostatočnosti rastu, cukrovky, hemofílie, hepatitídy, genitálnych bradavíc, odmietnutia transplantátu a rakoviny. Biológovia predpovedajú genetickú náchylnosť k chorobám, ako je Parkinsonova choroba. Neliečivé biologické látky zahŕňajú kultivované tkanivá a supresory imunitného systému na transplantáciu a rastové faktory na rekonštitúciu tkaniva na liečbu stavov, ako sú diabetické vredy na nohách.

Podobne ako v prípade liekov s malou molekulou je výskum a vývoj biologických liekov nákladný a riskantný, často končiaci neúspechom. Zatiaľ čo farmaceutické spoločnosti sa zameriavajú na najbežnejšie choroby a stavy, biotechnológia má tendenciu zameriavať sa na ťažšie liečiteľné populácie, ktoré by boli príliš malé na to, aby farmaceutické spoločnosti dokázali pokryť náklady na vývoj liekov. Napriek tomu sa novšie biologické lieky zameriavajú aj na rozšírené choroby s hlbokými dôsledkami: liek, ktorý stojí 20 USD,000 ročne a ktorý je užitočný pre 1 osobu zo 100,000 má oveľa menší vplyv na náklady na zdravotný plán než liek za 5 ${10}}ročne, ktorý je užitočný pre 1 zo 100 ľudí.

Mnohé z ďalších trhákov môžu byť biologické. Dve antidiabetiká, Symlin (acetát pramlintid) a Exenatid (syntetický exendín-4), spĺňajú definíciu biologického lieku. Rovnako tak aj monoklonálne protilátky a inhibítory TNF, ako aj inhibítory angiogenézy – ako napríklad novo uvoľnený Avastin (bevacizumab) a Erbitux (cetuximab).

Organický pôvod biologických látok
V súčasnosti neexistuje jednoduchý spôsob, ako definovať všetky lieky, ktoré sa uvádzajú ako biologické. Existuje viacero frakcií, ktoré chcú definovať biológiu rôznymi spôsobmi. Niektorí by aplikovali prísnu definíciu biologických látok, ktorá by diktovala, že tieto produkty majú dve kritické vlastnosti, ktoré odlišujú ich fyzikálne zloženie od chemicky odvodených liekov: iba živé systémy ich dokážu vyrobiť a biologické látky sú relatívne veľké molekuly s inherentne heterogénnou štruktúrou, ktorá môže obsahovať stovky aminokyseliny.

Niektoré skupiny by rozšírili definíciu biologických látok tak, aby zahŕňali akúkoľvek látku zloženú z organických molekúl, bez ohľadu na to, aké malé sú. Iní sa domnievajú, že každý biologicky odvodený produkt možno nazvať biologickým, a ešte viac si myslia, že do tejto triedy by mala patriť akákoľvek komplexná molekula – bez ohľadu na to, ako sa vyrába. Iné by zahŕňali látky, ktoré sa vytvárajú v iných organizmoch, ale nie sú príliš zložité, ako sú estrogénové hormóny extrahované z moču gravidných kobýl (Premarin).

Bez ohľadu na to, aká definícia sa použije, pravdepodobne bude potrebné ju upraviť, keď sa na trh dostanú nové produkty. Až na niekoľko výnimiek sa v tomto článku použije definícia, že biologické látky sú vytvorené buď mikroorganizmom alebo bunkou cicavcov a sú to veľké komplexné molekuly, z ktorých väčšinu tvoria proteíny alebo polypeptidy.

Výrobný proces chemických liekov je pomerne dobre definovaný, čo umožňuje vyrábať tieto lieky v jednotných veľkých množstvách. Biologické prípravky však majú zložitý výrobný proces, ktorý má tendenciu produkovať malé množstvá. Je ťažké rozšíriť biologické množstvá z laboratórnych množstiev používaných na včasnú analýzu a predklinické testovanie na väčšie šarže a zachovať čistotu produktu a ekvivalenciu medzi jednotlivými šaržami.

Biologické látky sú často extrémne citlivé na fyzikálne podmienky (teplota, šmykové sily, chemická fáza a svetlo) a enzymatické pôsobenie. Zvyčajne vyžadujú komplexné biologické testy na uvoľnenie šarže a hodnotenie stability, a nie chemické testy identity a čistoty.

Ako fungujú biologické látky
Terapeutickým cieľom biologického lieku je vždy gén alebo proteín. Skutočnosť, že genetická informácia je dekódovaná podobne medzi všetkými bunkami bez ohľadu na druh, umožňuje ľuďom študovať funkciu génov u červov alebo zebry.

Rekombinantná DNA, dôležitý proces výroby biologických látok, vyžaduje izoláciu DNA z ľudských buniek a potenciálne modifikáciu tohto segmentu DNA, vloženie do baktérie alebo bunky cicavca a prinútenie organizmu alebo bunky, aby ju exprimovali. V procese vývoja je zahrnutých niekoľko krokov: lokalizácia génov, ktoré kódujú proteíny, klonovanie génov, reprodukovanie proteínov spojených s génmi, určenie úlohy proteínov v procese choroby a potom vývoj potenciálnej terapie.

Všetky nové proteíny, ktoré sú identifikované, prechádzajú sériou bunkových testov, ktoré poskytujú informácie o tom, ako konkrétny proteín mení biologický proces. Biotesty na určenie potencie využívajú biologické indikátory živých organizmov alebo tkanív. Tieto môžu zahŕňať tkanivové kultúry na báze buniek, technológiu expresie mikročipov, knockout zvieracie modely, transgénne zvieracie modely a anti-sense alebo protilátkovú technológiu (napr. charakterizáciu diagnostických protilátok).

Existuje väčší potenciál imunitných reakcií na biologické látky ako na chemické lieky. Molekuly v chemických liekoch sú príliš malé na to, aby sa dali považovať za imunogénne a vo všeobecnosti ich imunitný systém nerozpozná ako „útočníkov“. Pomocou biologických látok, v závislosti od lieku, môže ľudský imunitný systém rýchlo identifikovať molekulu a potom spustiť imunitnú odpoveď na odstránenie veľkej molekuly, ktorú považuje za cudziu látku. To môže zničiť – alebo v zriedkavých prípadoch zvýšiť – aktivitu biofarmaceutika.

Takmer všetky biologické látky môžu indukovať produkciu protilátok, hoci väčšina protilátok má benígne klinické dôsledky. Protilátky môžu byť spôsobené malými kontaminujúcimi fragmentmi, kontaktom so sérom pacienta alebo enzymatickými kaskádami po podaní dávky.

Komplexná výroba biologických látok
Krehkosť biologických makromolekúl a citlivosť živých buniek, ktoré produkujú biologické látky, spôsobujú zložité výrobné požiadavky na fermentáciu, aseptické spracovanie, skladovanie a testovanie. Hoci aktívnou zložkou chemického liečiva je zvyčajne jedinečná molekula, ktorá podlieha dobre zavedeným analytickým testom, pre biologické látky je aktívna zložka často súčasťou veľkej makromolekuly. Táto makromolekula je zase modifikáciou pôvodného proteínu alebo polypeptidu a iných biologických látok, ktoré nemusia byť jasne charakterizované. Proteínové a polypeptidové produkty môžu obsahovať variabilné komplexy, čo znamená, že majú rôzny počet identických zložiek v molekulách. Biologické látky môžu mať tiež rozdiely v ich povrchových cukroch (glykozylácia) alebo skladaní v závislosti od toho, ako sa vyrábajú. Pri biologických látkach existuje aj možnosť mikrobiologickej kontaminácie východiskových materiálov.

Pretože biologické látky sú často heterogénne v prítomných molekulách a/alebo polypeptidoch, majú profil nečistôt, ktorý závisí od – a môže sa líšiť – od procesov použitých na výrobu a testovanie každej šarže. Pri biologických liekoch sa musí definovať proteínová zmes a musí sa charakterizovať účinná látka a podporné látky. Inými slovami, produkt nemusí byť homogénny, ak biologická látka pôsobí prostredníctvom molekulárnej skupiny. Krv je napríklad biologická látka (podľa klasifikácie US Food and Drug Administration), ktorá sa neskladá z jedinej jednotnej molekuly.

To neznamená, že v biologickej výrobe chýbajú opatrenia na kontrolu kvality; v skutočnosti je to presne naopak. Typický výrobný proces pre chemický liek môže obsahovať 40 až 50 kritických testov. Proces pre biologickú látku môže obsahovať 250 alebo viac. Biologická výroba využíva špecializované procesy, ktoré nie vždy pripomínajú zariadenia, stroje alebo zariadenia používané na výrobu chemických liekov. Výstavba a validácia nových zariadení je neúmerne nákladná a tiež časovo náročná. To pomáha vysvetliť globálny nedostatok biovýrobnej kapacity a rozdiel v nákladoch medzi biologickými a chemickými liekmi.